WEKO3
アイテム
カモスタットメシル酸塩のCOVID-19の治療薬開発へのModel Informed Approachと臨床成績とのギャップ分析
https://doi.org/10.18997/0002000923
https://doi.org/10.18997/0002000923271d4e49-5aa1-4177-afe4-44b258cafca7
| 名前 / ファイル | ライセンス | アクション |
|---|---|---|
jou_k_399.pdf (4 MB)
|
|
| アイテムタイプ | 学位論文 = Thesis or Dissertation(1) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 公開日 | 2024-08-26 | |||||||
| 資源タイプ | ||||||||
| 資源タイプ識別子 | http://purl.org/coar/resource_type/c_db06 | |||||||
| 資源タイプ | doctoral thesis | |||||||
| タイトル | ||||||||
| タイトル | カモスタットメシル酸塩のCOVID-19の治療薬開発へのModel Informed Approachと臨床成績とのギャップ分析 | |||||||
| 言語 | ja | |||||||
| 言語 | ||||||||
| 言語 | jpn | |||||||
| 著者 |
喜多川, 純作
× 喜多川, 純作
|
|||||||
| 抄録 | ||||||||
| 内容記述タイプ | Abstract | |||||||
| 内容記述 | 医薬品の開発は、成功確率が低い上に開発コストも高く開発期間も長いため、その生産性の向上は長年の課題である。近年、注目されているのが、様々な課題（Research Question）に対して数理モデルを用いて解決を図る手法（Model Informed Approach）であり、Model Informed Drug Development（MIDD）と呼ばれている。一般に、生理システムを表現した数理モデルを用いるBottom-up／Mechanistic Model Informed Approach と、取得データの特徴を表す数理モデルを統計的手法により選択・構築するTop-down／Empirical Model Informed Approach に分類される。 医薬品開発初期の標的とメカニズムの理解から医薬品開発後期の薬事規制上の意思決定と、医薬品開発においてModel Informed Approach の目的は多岐にわたっており、その目的に応じてBottom-up/Top-down Model Informed Approach を選択することが重要である（Fit-for-purpose）。 Sever acute respiratory syndrome coronavirus 2（SARS-CoV-2）による感染症（COVID-19）は、2019 年末に初めて確認された新型のコロナウイルスによる感染症であり、以降、世界的に大流行した。カモスタットメシル酸塩は、宿主細胞膜上のII 型膜貫通型セリンプロテアーゼ（transmembrane protease serine 2: TMPRSS2）を阻害し宿主細胞へのウイルス侵入を抑制することでSARS-CoV-2 の増殖を抑制し、COVID-19 の治療薬となることが期待されていた。 小野薬品工業により実施された高用量のカモスタットメシル酸塩の反復投与時の安全性を確認することを目的とした健康成人対象の第I 相試験（NCT04451083）成績をもとに、高用量カモスタットメシル酸塩の薬物動態を特徴づける母集団薬物動態解析を実施した。 さらに、構築されたカモスタットメシル酸塩の母集団薬物動態モデルと、カモスタットメシル酸塩のSARS-CoV-2 の細胞侵入抑制作用を評価した非臨床試験成績を用いて、カモスタットメシル酸塩のCOVID-19 治療薬としての臨床有効用法・用量を予測した。 しかし、当該用法・用量を用いてCOVID-19 患者を対象に実施された第III 相試験 （NCT04657497）において、主評価であるSARS-CoV-2 の陰性化までの時間や副次評価であるウイルス量の推移では、プラセボ群に対してカモスタットメシル酸塩投与群で統計的に有意な差を示すことができず、期待するようなカモスタットメシル酸塩の有効性を確認することが出来なかった。 そこで、抗ウイルス薬の用法・用量を予測する際に想定すべき条件・仮説を明らかにすることを目的に、第I 相試験に成績に基づく有効用法・用量の予測結果と第III 相試験成績とのギャップ分析を行った。公表されたウイルス動態の数理モデルに、カモスタットメシル酸塩の母集団薬物動態モデルと非臨床成績を組み込むことで、カモスタットメシル酸塩を投与したときのウイルス動態を予測する数理モデルを構築した。 構築した数理モデルを用いて、カモスタットメシル酸塩の1 日あたりの投与量とSARS-CoV-2 感染を起点とした投与タイミングについて様々な条件におけるSARS-CoV-2 のウイルス動態を予測するとともに、予測値と実測値を比較することでギャップ分析を行った。 その結果、カモスタットメシル酸塩の投与量不足及び／又は投与の遅れが第III 相試験で有効性を示すことが出来なかった理由であると考えられた。投与量不足に関しては、ウイルスの増殖過程で関わる組織中の薬物動態（薬物濃度）が解析に反映できていない可能性があると考えられた。また、臨床試験を予測する際は、実臨床を加味した投与タイミングを仮定することが重要であると考えられた。 |
|||||||
| 目次 | ||||||||
| 内容記述タイプ | TableOfContents | |||||||
| 内容記述 | 1 緒言| 2 カモスタットメシル酸塩の第I 相試験における母集団薬物動態解析と臨床有効 用量の予測| 3 カモスタットメシル酸の第III 相試験の成績とのGAP 分析| 4 総括 |
|||||||
| 備考 | ||||||||
| 内容記述タイプ | Other | |||||||
| 内容記述 | 九州工業大学博士学位論文 学位記番号:情工博甲第399号 学位授与年月日:令和6年6月28日 | |||||||
| 学位授与番号 | ||||||||
| 学位授与番号 | 甲第399号 | |||||||
| 学位名 | ||||||||
| 学位名 | 博士（情報工学） | |||||||
| 学位授与年月日 | ||||||||
| 学位授与年月日 | 2024-06-28 | |||||||
| 学位授与機関 | ||||||||
| 学位授与機関識別子Scheme | kakenhi | |||||||
| 学位授与機関識別子 | 17104 | |||||||
| 学位授与機関名 | 九州工業大学 | |||||||
| 言語 | ja | |||||||
| 学位授与年度 | ||||||||
| 内容記述タイプ | Other | |||||||
| 内容記述 | 令和6年度 | |||||||
| 出版タイプ | ||||||||
| 出版タイプ | VoR | |||||||
| 出版タイプResource | http://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85 | |||||||
| アクセス権 | ||||||||
| アクセス権 | open access | |||||||
| アクセス権URI | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 | |||||||
| ID登録 | ||||||||
| ID登録 | 10.18997/0002000923 | |||||||
| ID登録タイプ | JaLC | |||||||
